使用生物發酵罐的生產工藝需要認真考慮如何才能符合可驗證的清潔除菌要求。其中在規劃時必須考慮到的很重要的一點就是如何能夠將無需拆卸的、自動的、就地清潔除菌設備（CIP）設計到生產系統中，賽德齊瑞的CIP清洗罐設計能滿足這個需求。接下來了解一下CIP清洗罐特點。

設計具有足夠大(da)流量和壓力的CIP系統

CIP系(xi)統(tong)所需(xu)的(de)流(liu)量(liang)和壓(ya)(ya)力(li)取決于生物(wu)反(fan)應器或發(fa)酵罐(guan)的(de)噴(pen)淋(lin)裝(zhuang)(zhuang)置和管線(xian)尺(chi)寸(cun)(cun)所決定的(de)。靜止噴(pen)頭(tou)是 常用(yong)的(de)噴(pen)淋(lin)裝(zhuang)(zhuang)置；但(dan)(dan)是，為了對(dui)付較(jiao)重的(de)來料，一些旋轉撞擊噴(pen)淋(lin)裝(zhuang)(zhuang)置也會被(bei)采用(yong)。多數標準的(de)生物(wu)反(fan)應器和發(fa)酵罐(guan)會有(you)標準的(de)噴(pen)淋(lin)裝(zhuang)(zhuang)置和連接管道(dao)機所需(xu)CIP的(de)流(liu)量(liang)和壓(ya)(ya)力(li)數據(ju)。但(dan)(dan)是，客戶訂制系(xi)統(tong)則需(xu)要試驗(yan)、計算才能確定噴(pen)淋(lin)裝(zhuang)(zhuang)置和管道(dao)尺(chi)寸(cun)(cun)。

噴淋(lin)裝置：常規噴頭所(suo)需的(de)流量和壓(ya)力由生物(wu)(wu)反(fan)應器(qi)的(de)周長（以英尺(chi)為單位(wei)）乘以標(biao)準(zhun)流量（3加侖/分鐘(zhong)(zhong)/英尺(chi)）來確定。例(li)如，一個直徑3英尺(chi)的(de)生物(wu)(wu)反(fan)應器(qi)將需要(yao)3英尺(chi)×π×3加侖的(de)流速(su)等于28加侖/分鐘(zhong)(zhong)。這(zhe)個流量將能產生足夠的(de)湍(tuan)流來清潔(jie)反(fan)應器(qi)的(de)內部。

大多數生物(wu)反應(ying)器都有兩至三(san)個(ge)(ge)噴(pen)(pen)淋裝置，以避免清洗(xi)時有些障礙物(wu)（例如攪(jiao)拌槳和折流板）所(suo)可(ke)能造成的(de)死角或清洗(xi)液無法直接噴(pen)(pen)射到的(de)區域。多數噴(pen)(pen)頭的(de)正(zheng)常工作壓(ya)(ya)力(li)(li)大約(yue)是25-30 PSI。將前面討論過清洗(xi)液流量均(jun)分到幾個(ge)(ge)噴(pen)(pen)頭之間(jian)，確(que)保(bao)每(mei)個(ge)(ge)噴(pen)(pen)頭的(de)噴(pen)(pen)頭壓(ya)(ya)力(li)(li)都能達到25-30 PSI。

如果(guo)系統(tong)用(yong)的(de)是(shi)(shi)沖擊式噴(pen)淋裝置而不是(shi)(shi)靜態噴(pen)頭的(de)話，清洗液的(de)流(liu)速(su)(su)通常為每(mei)英(ying)尺(chi)的(de)反應器周(zhou)長(chang)(chang)1.5加侖(lun)(lun)/分鐘(zhong)，噴(pen)頭壓力則為60 PSI。使用(yong)沖擊式噴(pen)淋裝置也需要(yao)(yao)考慮到(dao)防止(zhi)清洗死角的(de)產生(sheng)。 管(guan)道(dao)尺(chi)寸：一臺生(sheng)物反應器將會有各(ge)種(zhong)大小(xiao)、長(chang)(chang)短不同的(de)氣(qi)體和配料輸送(song)管(guan)道(dao)。CIP時，每(mei)根管(guan)道(dao)都(dou)會有需要(yao)(yao)打開和關閉的(de)閥門。清洗每(mei)個路(lu)徑所需要(yao)(yao)的(de)流(liu)速(su)(su)通常要(yao)(yao)達到(dao)5英(ying)尺(chi)/秒(miao)的(de)線流(liu)速(su)(su)。管(guan)道(dao)尺(chi)寸的(de)大小(xiao)將影響清洗液的(de)流(liu)速(su)(su)；例如，一英(ying)寸線將需要(yao)(yao)10加侖(lun)(lun)的(de)流(liu)量，而一個0.5英(ying)寸的(de)線則只(zhi)需要(yao)(yao)2加侖(lun)(lun)

隨著管(guan)(guan)(guan)道(dao)中的(de)(de)閥門被打開或關閉，由于流(liu)(liu)路變(bian)(bian)化，流(liu)(liu)速(su)也會改變(bian)(bian)，管(guan)(guan)(guan)道(dao)阻力也會從管(guan)(guan)(guan)道(dao)阻力轉變(bian)(bian)成流(liu)(liu)動限(xian)制（如液(ye)體通過安裝(zhuang)在(zai)管(guan)(guan)(guan)道(dao)尾(wei)部(bu)噴流(liu)(liu)器(qi)）。為了適應(ying)這(zhe)(zhe)些(xie)流(liu)(liu)速(su)變(bian)(bian)化，CIP的(de)(de)壓(ya)(ya)(ya)力需要增加或減少，以達到系統清(qing)洗的(de)(de)目標(biao)流(liu)(liu)量。另(ling)一個(ge)影響(xiang)清(qing)洗液(ye)壓(ya)(ya)(ya)力的(de)(de)因素來自生物反(fan)應(ying)器(qi)與CIP設備之間的(de)(de)距離；因此，計(ji)算CIP工作泵的(de)(de)功率(lv)時(shi)也需要將這(zhe)(zhe)段(duan)輸送管(guan)(guan)(guan)道(dao)的(de)(de)尺(chi)寸、長度(du)和高差所(suo)相應(ying)帶來的(de)(de)壓(ya)(ya)(ya)降考慮進去(qu)。這(zhe)(zhe)個(ge)壓(ya)(ya)(ya)降可以通過清(qing)洗管(guan)(guan)(guan)道(dao)的(de)(de)水壓(ya)(ya)(ya)損失表和在(zai)生物反(fan)應(ying)器(qi)入口處(chu)所(suo)需的(de)(de)壓(ya)(ya)(ya)力計(ji)算出來。

在CIP清(qing)洗(xi)液(ye)(ye)被送至生物反應(ying)器(qi)后，清(qing)洗(xi)液(ye)(ye)還將(jiang)必須(xu)(xu)從反應(ying)器(qi)的(de)(de)(de)出口被送回(hui)CIP系(xi)(xi)(xi)統(tong)(tong)地儲(chu)液(ye)(ye)罐(guan)，無(wu)論(lun)(lun)是被用(yong)于再(zai)循環(huan)還是被排(pai)入廢(fei)水(shui)(shui)管(guan)道(dao)。在CIP系(xi)(xi)(xi)統(tong)(tong)的(de)(de)(de)規劃(hua)中(zhong)，清(qing)洗(xi)液(ye)(ye)的(de)(de)(de)循環(huan)排(pai)放均須(xu)(xu)考慮，如清(qing)潔液(ye)(ye)環(huan)泵(beng)(beng)或噴灑器(qi)；這(zhe)兩(liang)者都能夠(gou)被用(yong)于排(pai)放水(shui)(shui)和(he)空氣，以(yi)避免因回(hui)流(liu)(liu)污染清(qing)潔液(ye)(ye)儲(chu)液(ye)(ye)罐(guan)。液(ye)(ye)環(huan)泵(beng)(beng)可以(yi)位于CIP系(xi)(xi)(xi)統(tong)(tong)上或與(yu)生物反應(ying)器(qi)相(xiang)鄰，但噴灑器(qi)則需要放在CIP系(xi)(xi)(xi)統(tong)(tong)上。而無(wu)論(lun)(lun)使用(yong)哪種方法(fa)，清(qing)洗(xi)液(ye)(ye)的(de)(de)(de)回(hui)流(liu)(liu)都需要按CIP系(xi)(xi)(xi)統(tong)(tong)的(de)(de)(de)管(guan)道(dao)設計(ji)計(ji)算回(hui)流(liu)(liu)的(de)(de)(de)壓力損失。

水電動力、空間和設施的布局(ju)

在(zai)采(cai)(cai)用CIP系(xi)統(tong)(tong)時，首先需要考慮的(de)(de)(de)(de)就是酒(jiu)生產工藝和(he)生產空間(jian)而(er)言，是采(cai)(cai)用便攜式還是采(cai)(cai)用固定(ding)式的(de)(de)(de)(de)CIP系(xi)統(tong)(tong)。固定(ding)CIP系(xi)統(tong)(tong)可以有(you)(you)一(yi)個(ge)(ge)(ge)或兩(liang)個(ge)(ge)(ge)儲液(ye)(ye)罐(guan)(guan)的(de)(de)(de)(de)設(she)計(ji)。如果運行速度更重的(de)(de)(de)(de)，具(ju)采(cai)(cai)用兩(liang)個(ge)(ge)(ge)儲液(ye)(ye)罐(guan)(guan)（一(yi)個(ge)(ge)(ge)溶液(ye)(ye)罐(guan)(guan)和(he)一(yi)個(ge)(ge)(ge)漂(piao)洗(xi)罐(guan)(guan)）的(de)(de)(de)(de)系(xi)統(tong)(tong)將比(bi)采(cai)(cai)用一(yi)個(ge)(ge)(ge)儲液(ye)(ye)罐(guan)(guan)的(de)(de)(de)(de)系(xi)統(tong)(tong)更好。而(er)盡管(guan)(guan)只有(you)(you)一(yi)個(ge)(ge)(ge)儲液(ye)(ye)罐(guan)(guan)，移動式的(de)(de)(de)(de)CIP系(xi)統(tong)(tong)則不需要固定(ding)管(guan)(guan)線可以使用軟管(guan)(guan)連接。 所(suo)有(you)(you)的(de)(de)(de)(de)CIP系(xi)統(tong)(tong)需要一(yi)個(ge)(ge)(ge)或兩(liang)個(ge)(ge)(ge)水(shui)(shui)源(yuan)。一(yi)般(ban)而(er)言，預漂(piao)洗(xi)和(he)化學清(qing)潔劑無(wu)需使用純(chun)水(shui)(shui)，但 后沖洗(xi)系(xi)統(tong)(tong)的(de)(de)(de)(de)水(shui)(shui)必須(xu)用純(chun)水(shui)(shui)（去離(li)子水(shui)(shui)或注射用水(shui)(shui)）。CIP系(xi)統(tong)(tong)的(de)(de)(de)(de)水(shui)(shui)需求流量通常(chang)在(zai)每(mei)分鐘10-30加侖(lun)之間(jian)，水(shui)(shui)壓(ya)的(de)(de)(de)(de)要求一(yi)般(ban)會使25 PSI；當(dang)然，這(zhe)要取決于CIP的(de)(de)(de)(de)設(she)計(ji)要求（而(er)一(yi)些(xie)特殊設(she)計(ji)將不受此限制）。

CIP系統通常使用兩種加熱方式：

使用生產車(che)(che)間的蒸汽換(huan)熱系統。如(ru)果(guo)生產車(che)(che)間只有常溫水可用或如(ru)果(guo)有需要加(jia)熱的面(mian)積很大，一般會使用生產車(che)(che)間的蒸汽并通(tong)過(guo)無(wu)菌熱交(jiao)換(huan)器間接(jie)加(jia)熱。

電(dian)子加(jia)熱設(she)備。如果生產車間(jian)可(ke)(ke)提供60℃或更(geng)高(gao)溫度的水(shui)源，電(dian)加(jia)熱設(she)備可(ke)(ke)以有效地提高(gao)和(he)保持熱量。電(dian)加(jia)熱設(she)備通常為便攜式CIP系統所(suo)采用，這樣可(ke)(ke)以避(bi)免連(lian)接蒸汽(qi)管道的麻煩。

無論采用哪種設計，操作CIP系統需要使用3相電源（208/230/460 伏）及一個30 -100安培的(de)接線(xian)盤；當然，接線(xian)盤的(de)容量(liang)取決于系統的(de)加熱(re)方(fang)法和循(xun)環泵的(de)功率。

由于CIP系統常(chang)常(chang)使用氣(qi)(qi)動閥門和氣(qi)(qi)動化(hua)工(gong)泵等裝置，所以生產車間(jian)需要提供壓(ya)(ya)縮空(kong)氣(qi)(qi)。壓(ya)(ya)縮空(kong)氣(qi)(qi)應(ying)能提供在100 PSI的氣(qi)(qi)壓(ya)(ya)下每分鐘20立方英(ying)尺（CFM）得空(kong)氣(qi)(qi)流量。

CIP系(xi)(xi)統(tong)(tong)也必須配備適當實用(yong)的(de)(de)廢(fei)(fei)(fei)水排(pai)放(fang)(fang)系(xi)(xi)統(tong)(tong)，該廢(fei)(fei)(fei)水排(pai)放(fang)(fang)系(xi)(xi)統(tong)(tong)要(yao)能滿(man)足等于CIP 高(gao)的(de)(de)循環流速（某些專(zhuan)門設(she)計也許不受此限(xian)制） 和pH0-14及(ji)80℃高(gao)溫的(de)(de)廢(fei)(fei)(fei)液(ye)排(pai)放(fang)(fang)要(yao)求(qiu)。采用(yong)散(san)熱方法的(de)(de)PVC管道設(she)計通(tong)常可(ke)用(yong)于不超過60℃ 高(gao)溫度的(de)(de)扉頁排(pai)放(fang)(fang)。CIP系(xi)(xi)統(tong)(tong)的(de)(de)廢(fei)(fei)(fei)水排(pai)放(fang)(fang)系(xi)(xi)統(tong)(tong)必須是(shi)一個(ge)封閉而不是(shi)一個(ge)開放(fang)(fang)的(de)(de)的(de)(de)排(pai)水系(xi)(xi)統(tong)(tong)；這需(xu)要(yao)在(zai)CIP系(xi)(xi)統(tong)(tong)設(she)計時(shi)就認(ren)真考慮，以確保(bao)廢(fei)(fei)(fei)液(ye)可(ke)以在(zai)有(you)(you)管道壓力(li)的(de)(de)情況下排(pai)放(fang)(fang)。固定的(de)(de)CIP系(xi)(xi)統(tong)(tong)只需(xu)要(yao)這些水電(dian)氣在(zai)固定位置提供(gong)，但移(yi)動式(shi)的(de)(de)CIP系(xi)(xi)統(tong)(tong)則(ze)要(yao)求(qiu)在(zai)每個(ge)工(gong)作位置上(shang)都有(you)(you)水電(dian)氣供(gong)應。

固定式和(he)(he)移(yi)動式的(de)(de)CIP 系統都(dou)可以被放(fang)置(zhi)在(zai)普通車間而非潔凈車間；但(dan)是，如果將CIP系統放(fang)在(zai)普通車間，那(nei)么CIP系統儲液罐就需要安裝配(pei)置(zhi)除(chu)菌級空氣濾器(qi)(qi)（0.2微米），以避(bi)免儲液罐被普通車間的(de)(de)空氣污染。 無論(lun)是固定式還是便攜式CIP系統，在(zai)妻(qi)空間設計時(shi)都(dou)要留足間隙，以滿足維(wei)護和(he)(he)地方法規的(de)(de)要求(qiu)(qiu)。特別還應考(kao)慮到(dao)長期維(wei)護時(shi)要求(qiu)(qiu)，例如管道密封材料和(he)(he)水泵密封圈(quan)的(de)(de)置(zhi)換(huan)，以及(ji)熱交換(huan)器(qi)(qi)、電氣元件，所有閥門和(he)(he)儀器(qi)(qi)設備的(de)(de)定期維(wei)修時(shi)的(de)(de)空間需求(qiu)(qiu)。

在(zai)(zai)設計(ji)CIP系(xi)統(tong)地時候，車間等級和分類(lei)也(ye)需(xu)認(ren)真考慮。如果(guo)CIP系(xi)統(tong)被(bei)(bei)設計(ji)在(zai)(zai)清洗區，系(xi)統(tong)的(de)電氣控(kong)制(zhi)(zhi)(zhi)應該被(bei)(bei)設計(ji)在(zai)(zai)NEMA 4X之處。放在(zai)(zai)危險的(de)地點（如I類(lei)，DIV 1等）則需(xu)要(yao)(yao)(yao)專(zhuan)門的(de)電器元組(zu)件和清洗排水系(xi)統(tong)以滿(man)足特定的(de)安(an)全要(yao)(yao)(yao)求。 后，大(da)多數生(sheng)物反應器的(de)控(kong)制(zhi)(zhi)(zhi)系(xi)統(tong)都(dou)會要(yao)(yao)(yao)求與CIP系(xi)統(tong)相(xiang)連(lian)，以顯示攪拌器的(de)操作狀態，報警(jing)信(xin)(xin)號和清洗是(shi)否已(yi)經完(wan)成的(de)狀態。這(zhe)些自動化控(kong)制(zhi)(zhi)(zhi)可以通過標準(zhun)低壓信(xin)(xin)號或通過網連(lian)連(lian)接完(wan)成。無論采用哪(na)種方法(fa)，重(zhong)要(yao)(yao)(yao)的(de)是(shi)要(yao)(yao)(yao)及早確定這(zhe)些工藝控(kong)制(zhi)(zhi)(zhi)要(yao)(yao)(yao)求，以確保(bao)它們被(bei)(bei)正(zheng)確理解和實施(shi)。

工(gong)藝(yi)(yi)優(you)化 工(gong)藝(yi)(yi)優(you)化將(jiang)(jiang)減(jian)少生產時(shi)間和(he)水電(dian)氣的消耗從而提高生產效(xiao)率。在(zai)(zai)(zai)清(qing)潔滅菌的工(gong)藝(yi)(yi)優(you)化中(zhong)，整個系統(tong)的清(qing)洗(xi)除菌過(guo)(guo)程(cheng)的工(gong)藝(yi)(yi)參數來源于小試(shi)；小試(shi)將(jiang)(jiang)提供基本(ben)工(gong)藝(yi)(yi)參數TACT（time-時(shi)間，action-動作，chemical-化學試(shi)劑(ji)，temperature-溫(wen)度）；但(dan)這些參數還可(ke)以(yi)(yi)在(zai)(zai)(zai)現(xian)場的調(diao)試(shi)過(guo)(guo)程(cheng)進一步(bu)優(you)化。 在(zai)(zai)(zai)現(xian)場調(diao)試(shi)過(guo)(guo)程(cheng)中(zhong)，安裝調(diao)試(shi)團隊應該測試(shi)系統(tong)清(qing)洗(xi)滅菌工(gong)藝(yi)(yi)程(cheng)序(xu)，以(yi)(yi)確(que)定更(geng)好(hao)的時(shi)間（T）、化學試(shi)劑(ji)的濃度（C）、和(he)操作的溫(wen)度（T）；如前面(mian)所述，但(dan)不(bu)應改變原工(gong)藝(yi)(yi)設(she)計所決定的流速和(he)壓力。例如，原工(gong)藝(yi)(yi)設(she)計中(zhong)旨在(zai)(zai)(zai)去除沉淀物(wu)預漂洗(xi)時(shi)長是5分(fen)鐘(zhong)；但(dan)在(zai)(zai)(zai)實際操作時(shi)，循(xun)環(huan)液在(zai)(zai)(zai)兩分(fen)鐘(zhong)后就(jiu)變得清(qing)晰(xi)，則(ze)預漂洗(xi)步(bu)驟(zou)時(shi)長就(jiu)可(ke)減(jian)至兩分(fen)鐘(zhong)，并(bing)重新測試(shi)、予以(yi)(yi)確(que)認。與此相同的測試(shi)方法還可(ke)以(yi)(yi)擴(kuo)展到清(qing)洗(xi)滅菌步(bu)驟(zou)，以(yi)(yi)調(diao)整操作溫(wen)度、清(qing)潔劑(ji)的使用和(he)循(xun)環(huan)時(shi)間的增減(jian)。 CIP循(xun)環(huan)液和(he)氣體排空步(bu)驟(zou)時(shi)間也需進行檢驗，以(yi)(yi)確(que)保它們的有效(xiao)性(xing)。

如果幾個不(bu)(bu)(bu)同(tong)的(de)(de)(de)(de)(de)產(chan)品使用同(tong)一(yi)生(sheng)產(chan)設(she)備（譯者注，在大(da)多數生(sheng)物制藥的(de)(de)(de)(de)(de)生(sheng)產(chan)線中(zhong)，這是(shi)交叉(cha)污(wu)染的(de)(de)(de)(de)(de)根源，也難(nan)于通過FDA的(de)(de)(de)(de)(de)驗證），系(xi)(xi)統優化的(de)(de)(de)(de)(de)目的(de)(de)(de)(de)(de)就是(shi)減少每次生(sheng)產(chan)設(she)備清潔滅菌的(de)(de)(de)(de)(de)時間至 短。因此，使用一(yi)個通用程序(xu)(xu)并不(bu)(bu)(bu)理(li)想；如果采用 難(nan)清潔的(de)(de)(de)(de)(de)產(chan)品的(de)(de)(de)(de)(de)清潔滅菌程序(xu)(xu)，這將不(bu)(bu)(bu)必要地延長每個產(chan)品的(de)(de)(de)(de)(de)生(sheng)產(chan)周(zhou)期(qi)，浪費化學試(shi)劑和水電氣的(de)(de)(de)(de)(de)消(xiao)耗。對于生(sheng)產(chan)多個產(chan)品工藝系(xi)(xi)統的(de)(de)(de)(de)(de)清洗滅菌的(de)(de)(de)(de)(de)優化一(yi)般會(hui)使設(she)置(zhi)了幾個不(bu)(bu)(bu)同(tong)的(de)(de)(de)(de)(de)CIP 工藝（例如長，中(zhong)，短CIP 周(zhou)期(qi)）以(yi)提高(gao)生(sheng)產(chan)效率(lv)。

CIP工藝(yi)優化(hua)應在項目驗證之前完成，在工藝(yi)驗證之后更改CIP設備和流程(cheng)的代價不僅昂貴而且通常很難完成。